中山大學的最新一項研究顯示，通過限制糖分“餓死”腫瘤的飲食或治療策略，可能帶來適得其反的風險。

　　7月15日，國際頂級學術期刊《細胞》雜志(Cell)在線發(fā)表了中山大學生命科學學院鄺棟明教授、魏瑗副教授團隊的重磅研究成果。該研究首次系統揭示，低碳飲食、抑制葡萄糖代謝，可能導致TRAIL通過外泌體傳遞到肺部，顯著增加腫瘤肺轉移風險。

　　傳統觀點認為，活躍的葡萄糖代謝為腫瘤生長和擴散提供了能量支持。抑制糖代謝的低碳水飲食，近年來逐漸被視為一種潛在的抗腫瘤策略。

　　然而，鄺棟明團隊通過分析涵蓋15種腫瘤類型的大規(guī)?；颊邤祿l(fā)現，原發(fā)腫瘤葡萄糖代謝活性較低的患者，術后兩年內復發(fā)風險顯著升高。尤其在肝癌患者中，術后發(fā)生肺轉移者的腫瘤組織糖代謝水平明顯低于未發(fā)生轉移者。這一現象在多種小鼠腫瘤模型中得到了進一步驗證。

　　值得關注的是，盡管葡萄糖限制會促進腫瘤向肺部轉移，但最終在肺部形成的轉移灶并非由那些原本葡萄糖受限的腫瘤細胞直接形成。

　　鄺棟明教授說：“我們由此提出假設，葡萄糖代謝受限的腫瘤細胞可能并非直接具備更強的轉移能力，而是通過‘旁觀者效應’影響其鄰近的正常代謝腫瘤細胞，從而間接促進轉移?！?/p>

　　圍繞該假說，團隊設計了體內轉移模型，經過反復驗證，最終證實葡萄糖低的腫瘤細胞可通過外泌體-免疫軸重塑遠端免疫環(huán)境、促進代謝正常的細胞發(fā)生肺轉移。

　　機制研究揭示了背后的復雜通路。葡萄糖剝奪會誘發(fā)腫瘤細胞內質網應激，激活E3泛素連接酶HRD1。該酶促進死亡配體TRAIL蛋白發(fā)生K63位點的泛素化修飾，隨后通過ESCRT復合體將其包裝進外泌體中釋放入血循環(huán)。當這些攜帶TRAIL的外泌體抵達肺部后，會誘導PVR 巨噬細胞極化，進而通過PVR-TIGIT信號軸，耗竭肺部自然殺傷(NK)細胞的關鍵抗腫瘤免疫功能。這一系列變化最終在肺部營造出一個有利于腫瘤細胞定植的“轉移前生態(tài)位”。

　　針對這一機制，研究團隊提出干預策略。在多個動物模型中，阻斷TIGIT信號通路不僅顯著降低了肺部轉移負擔，對原位腫瘤的生長也表現出抑制作用，提示TIGIT是干預代謝應激相關轉移的潛在新靶點。

　　團隊同時發(fā)現，肝癌患者血漿中外泌體攜帶的TRAIL水平，在預測術后肺轉移風險方面展現出卓越性能，其敏感性和特異性均顯著優(yōu)于傳統的甲胎蛋白(AFP)標志物及腫瘤體積等指標。這為未來對高風險患者進行早期篩查和精準管理提供了強有力的工具。