新一期《自然》雜志刊登了一項(xiàng)里程碑式研究：美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)利用非基因匹配的健康前體細(xì)胞，替換掉罹患桑德霍夫病小鼠超過(guò)半數(shù)的病變小膠質(zhì)細(xì)胞，使實(shí)驗(yàn)鼠壽命從135天延長(zhǎng)至250天，運(yùn)動(dòng)功能與探索行為幾乎恢復(fù)至正常水平。這也是首次為泰薩克斯病和桑德霍夫病等目前無(wú)藥可治的致命性腦病提供了“即用型”細(xì)胞療法藍(lán)圖。

　　泰薩克斯病和桑德霍夫病同屬溶酶體貯積癥?；純阂蛉狈﹃P(guān)鍵酶，神經(jīng)“清道夫”小膠質(zhì)細(xì)胞及鄰近神經(jīng)元內(nèi)代謝垃圾堆積，出生后數(shù)月即出現(xiàn)快速退化，通常在兩歲前夭折。過(guò)去嘗試的造血干細(xì)胞移植需全身化療清髓，且健康細(xì)胞難以穿越血腦屏障，成功率不足三成，并伴隨排異或移植物抗宿主反應(yīng)。

　　團(tuán)隊(duì)此次采用“腦區(qū)專屬移植”策略：先以低劑量放射線照射并輔以藥物暫時(shí)清除小鼠腦內(nèi)原有小膠質(zhì)細(xì)胞，隨后直接向腦室注射來(lái)自非匹配供體的微膠質(zhì)前體細(xì)胞，再給予兩種已獲批的免疫調(diào)節(jié)藥物阻斷外周免疫攻擊。結(jié)果顯示，新細(xì)胞在8個(gè)月后仍占腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的85%以上，且未擴(kuò)散至身體其他部位。

　　行為學(xué)測(cè)試同樣令人振奮：未經(jīng)治療的病鼠于135天全部死亡，而接受移植的5只小鼠在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍存活；它們不僅敢于進(jìn)入開(kāi)放場(chǎng)地中央，后肢握力也顯著優(yōu)于對(duì)照組。組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，供體小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的溶酶體酶被鄰近神經(jīng)元攝取，提示“細(xì)胞外購(gòu)”機(jī)制可能是療效關(guān)鍵。

　　該成果同時(shí)解決了三大難題：無(wú)需全身毒性預(yù)處理、無(wú)需基因編輯即可補(bǔ)充缺失酶、避免排異反應(yīng)。方案所用放射劑量、微膠質(zhì)清除劑及免疫抑制劑均已用于其他疾病，具備快速進(jìn)入臨床的潛力。同時(shí)，該療法不依賴患者自身細(xì)胞，未來(lái)有望像輸血一樣成為“貨架產(chǎn)品”，大幅降低成本與等待時(shí)間。

　　團(tuán)隊(duì)指出，阿爾茨海默病、帕金森病等常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病同樣伴隨小膠質(zhì)功能障礙，這或許是溶酶體病的“慢速版本”。如果后續(xù)人體試驗(yàn)成功，受益者遠(yuǎn)不止罕見(jiàn)病患兒，而是數(shù)百萬(wàn)神經(jīng)退行性疾病患者。下一步，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在更接近人類的大型動(dòng)物模型中驗(yàn)證這種療法的安全性，并與美國(guó)食品和藥物管理局討論設(shè)計(jì)早期臨床試驗(yàn)。

　　【總編輯圈點(diǎn)】

　　細(xì)胞療法試圖通過(guò)移植健康細(xì)胞替代受損神經(jīng)元，或激活內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，為治療溶酶體貯積癥以及神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)新的希望。以后者為例，阿爾茨海默病、漸凍癥等神經(jīng)退行性疾病，目前依然急需更加有效的藥物和療法。最新研究采用“腦區(qū)專屬移植”策略，既無(wú)需全身毒性預(yù)處理，又避免排異反應(yīng)，提供了以細(xì)胞療法治療此類疾病的新思路。未來(lái)，結(jié)合基因編輯和靶向遞送等前沿技術(shù)，細(xì)胞療法有望在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮更大潛力。